Generika und Markenmedikamente: wirklich gleich?

Bei Wirkstoff, Dosis und Verhalten im Körper: ja, ein zugelassenes Generikum entspricht dem Referenzarzneimittel. Bei Hilfsstoffen, Name, Farbe, Tablettenform und Verpackung muss es das nicht. Das ist der ganze Unterschied, und wer versteht, wo genau die Grenze verläuft, hat fast alle Fragen geklärt, die eine andere Packung in der Apotheke aufwirft.

Die Verwirrung entsteht, weil „gleich“ in zwei Bedeutungen verwendet wird. Ein Generikum ist keine physische Kopie des Originals: Es ist ein anderes Arzneimittel, das nachweisen musste, dass es sich in Ihrem Körper gleich verhält. Die europäischen Vorschriften verlangen nicht, die Tablette zu klonen, sondern den Nachweis, dass die Menge des Wirkstoffs, die in Ihr Blut gelangt, und die Geschwindigkeit, mit der sie dort ankommt, gleich sind.

Was es gesetzlich erfüllen muss

Die gesetzliche Definition steht im spanischen Königlichen Dekret 1345/2007, das die europäische Richtlinie umsetzt. Ein Generikum muss drei Bedingungen erfüllen:

Anforderung	Was sie in der Praxis bedeutet
Gleiche qualitative und quantitative Zusammensetzung an Wirkstoffen	Dasselbe Molekül in derselben Menge. Verschiedene Salze, Ester, Isomere oder Derivate eines Wirkstoffs gelten als derselbe Wirkstoff
Gleiche Darreichungsform	Mit einer Ausnahme: Bei festen oralen Formen mit sofortiger Freisetzung gelten Kapsel und Tablette als austauschbar
Nachgewiesene Bioäquivalenz	Durch pharmakokinetische Studien zur Bioverfügbarkeit im Vergleich zum Referenzarzneimittel

Die Buchstaben EFG hinter dem Namen stehen für „Equivalente Farmacéutico Genérico“ und werden von der spanischen Arzneimittelbehörde AEMPS nur an Arzneimittel vergeben, die unter diese gesetzliche Definition fallen. Das ist kein Werbeschmuck: Es ist eine behördliche Einstufung.

Was eine Bioäquivalenzstudie ist

Hier liegt der Kern der Sache. Die Studie wird meist an gesunden Freiwilligen durchgeführt, mit einer Einzeldosis und im Crossover-Design: Jede Person nimmt zuerst eine Formulierung, dann folgt eine Auswaschphase, in der der Wirkstoff den Körper verlässt, und danach nimmt sie die andere. So ist jede freiwillige Person ihre eigene Kontrolle.

Aus den Konzentrationen im Blut werden drei Parameter gemessen:

• AUC (Fläche unter der Kurve): wie viel Wirkstoff insgesamt ankommt. Sie ist das Maß für die aufgenommene Menge.
• Cmax: die höchste erreichte Konzentration.
• tmax: wie lange es bis zu diesem Gipfel dauert.

Anschließend wird für AUC und Cmax das Verhältnis Generikum/Referenz berechnet. Damit die Behörde es akzeptiert, muss das 90-%-Konfidenzintervall dieses Verhältnisses vollständig innerhalb der Spanne 80,00-125,00 % liegen. Die europäische Leitlinie verlangt außerdem mindestens 12 auswertbare Personen.

Dass das Kriterium das Konfidenzintervall ist und nicht der Mittelwert, geht in fast jeder Diskussion unter. Es reicht nicht, dass das mittlere Ergebnis nahe bei 100 % liegt: Die gesamte statistische Unsicherheit muss in die Spanne passen. Eine Studie mit wenigen Freiwilligen oder großer Streuung ergibt ein breites Intervall, das über die Spanne hinausragt, und das Generikum wird nicht zugelassen. In der Praxis zwingt das die Hersteller dazu, dass der Mittelwert sehr nahe bei 100 % liegt, nicht an den Rändern.

Der Mythos von 80 % gegen 125 %

Das Argument, das am häufigsten kursiert, lautet: Wenn ein Generikum bei 80 % liegen kann und ein anderes bei 125 %, kann zwischen zwei Generika ein Unterschied von 45 % bestehen. Die AEMPS selbst hat das schriftlich widerlegt, und der Grund ist geometrisch.

Wenn das Referenzprodukt 100 % ist und das Konfidenzintervall des Verhältnisses in eine Spanne von ±20 % passen muss, liegt das Referenzprodukt nie an einem Rand: Es liegt in der Mitte. Jedes Generikum wird mit demselben zentralen Standard verglichen, nicht mit dem anderen Generikum. Die beiden theoretischen Extreme zu addieren, beschreibt eine Situation, die das statistische Design selbst ausschließt.

Und es gibt eine zweite Tatsache, die kaum jemand bedenkt: Auch der Originalhersteller ändert im Lauf der Jahre seine Rezepturen und Herstellungsverfahren und begründet diese Änderungen mit genau denselben Bioäquivalenzstudien und derselben Spanne. Der Unterschied ist, dass diese Änderungen nicht angekündigt werden und die Packung gleich bleibt, sodass niemand sie bemerkt.

Wenn die Spanne enger wird

Die 80-125 % gelten nicht für alles. Bei Wirkstoffen mit enger therapeutischer Breite, bei denen ein kleiner Konzentrationsunterschied sehr wohl klinische Folgen hat, verschärft die europäische Leitlinie das Akzeptanzkriterium für die AUC auf 90,00-111,11 %, und ebenso das für Cmax, wenn der Gipfel für die Sicherheit oder die Spiegelkontrolle wichtig ist.

In Spanien geht die Vorsicht noch weiter und reicht bis an den Apothekentresen. Die Orden SCO/2874/2007 legt fest, welche Medikamente bei der Abgabe nicht ohne ausdrückliche Zustimmung des verordnenden Arztes ausgetauscht werden dürfen:

• Biologische Arzneimittel: Insuline, Blutprodukte, Impfstoffe und biotechnologische Arzneimittel
• Wirkstoffe mit enger therapeutischer Breite, außer bei intravenöser Gabe: Acenocoumarol, Carbamazepin, Ciclosporin, Digoxin, Metildigoxin, Phenytoin, Flecainid, Lithium, Tacrolimus, Theophyllin, Warfarin, Levothyroxin, Sirolimus und Everolimus bei Transplantation
• Wirkstoffe unter besonderer ärztlicher Kontrolle: systemisches Isotretinoin und Acitretin, Acetohydroxamsäure, Thalidomid, Clozapin, Pergolid, Cabergolin, Vigabatrin und Sertindol
• Atemwegsmedikamente zur Inhalation

Wenn Sie eines davon nehmen, darf die Apotheke die Marke nicht eigenmächtig austauschen, auch wenn es ein günstigeres Generikum gibt. Das ist keine Vorliebe der Fachkraft: Es ist eine gesetzliche Beschränkung.

Worin sie sich tatsächlich unterscheiden

Auch das sollte man klar sehen, denn die echten Unterschiede gibt es, und sie sind legitim:

• Hilfsstoffe. Sie können anders sein, manchmal weil der Hilfsstoff des Originals patentiert ist. Es sind immer pharmazeutische, geprüfte Stoffe, aber wenn einer Vorsichtsmaßnahmen erfordert (wegen Unverträglichkeiten oder Allergien), muss dieser Hinweis auf dem Etikett und in der Packungsbeilage stehen. Wenn Sie schon einmal auf einen bestimmten Hilfsstoff reagiert haben, ist das der Punkt, auf den Sie beim Herstellerwechsel achten.
• Aussehen und Name. Farbe, Form, Größe der Tablette, Bruchkerbe, Verpackung und Bezeichnung können abweichen. Nichts davon beeinflusst die Wirkung, kann aber Menschen verunsichern, die ihre Tablette seit Jahren an der Form erkennen.
• Anwendungsgebiete. Besitzt das Original noch ein Anwendungspatent für ein bestimmtes Anwendungsgebiet, darf dieses nicht in der Packungsbeilage des Generikums stehen, auch wenn der Wirkstoff derselbe ist.

Was sich nicht ändert, sind die Qualitätsgarantien: dieselben Regeln der Guten Herstellungspraxis, dieselbe vollständige chemische und pharmazeutische Dokumentation, dieselben Inspektionen der Werke und dasselbe System der Arzneimittelüberwachung nach der Markteinführung.

Generikum ist nicht dasselbe wie Biosimilar

Zwei Kategorien, die oft verwechselt werden. Ein Biosimilar ist die Nicht-Original-Version eines biologischen Arzneimittels (Proteine, die von lebenden Organismen hergestellt werden) und erfüllt die Definition eines Generikums gerade deshalb nicht, weil das Herstellungsverfahren es unmöglich macht, das Molekül identisch nachzubilden. Es durchläuft ein anderes, strengeres Zulassungsverfahren. Ein Hybrid-Arzneimittel ist wieder etwas anderes: Es stützt sich teils auf die Daten des Originals und teils auf neue Daten, etwa wenn sich die Dosis oder der Verabreichungsweg ändert.

Wann Sie ärztlichen Rat suchen sollten

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Ihrer Apotheke, wenn:

• Sie genau beim Herstellerwechsel eine allergische Reaktion oder Verdauungsbeschwerden bekommen haben, auch wenn der Wirkstoff derselbe ist
• Sie Acenocoumarol, Levothyroxin, Lithium, Digoxin, ein Antiepileptikum oder ein Immunsuppressivum nehmen und eine andere Packung als gewohnt erhalten haben
• Sie ein Inhalationsgerät verwenden und Ihnen ein anderes angeboten wird: Die Inhalationstechnik unterscheidet sich zwischen den Geräten, und das verändert sehr wohl die Dosis, die in der Lunge ankommt
• Sie bemerken, dass Ihre Erkrankung schlechter eingestellt ist (Blutdruck, Blutzucker, INR, Anfälle), zeitgleich mit einem Medikamentenwechsel
• Sie unsicher sind, ob zwei verschiedene Packungen dasselbe enthalten: Bringen Sie sie in die Apotheke und fragen Sie nach, so vermeiden Sie eine versehentliche doppelte Einnahme

Diese Informationen dienen der Aufklärung und ersetzen keine Beurteilung durch medizinisches Fachpersonal. Verwendete Quellen: AEMPS: Regulierung von Generika, Evidenz und Mythen (Inf Ter Sist Nac Salud 2010;34:71-82), AEMPS: Fragen und Antworten zum Königlichen Dekret 1345/2007, EMA: Guideline on the investigation of bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1), EMA: Questions and answers on generic medicines und BOE: Orden SCO/2874/2007, konsolidierte Fassung.