Qua werkzame stof, dosis en gedrag in het lichaam: ja, een geregistreerd generiek geneesmiddel is gelijkwaardig aan het referentiegeneesmiddel. Qua hulpstoffen, naam, kleur, vorm van de tablet en verpakking hoeft het dat niet te zijn. Dat is het hele verschil, en als u begrijpt waar precies de grens ligt, zijn bijna alle vragen over een andere doos bij de apotheek beantwoord.
De verwarring komt doordat “hetzelfde” in twee betekenissen wordt gebruikt. Een generiek middel is geen fysieke kopie van het origineel: het is een ander geneesmiddel dat heeft moeten aantonen dat het zich in uw lichaam hetzelfde gedraagt. De Europese regels eisen niet dat de pil wordt gekloond, maar dat wordt aangetoond dat de hoeveelheid geneesmiddel die in uw bloed komt en de snelheid waarmee dat gebeurt, gelijk zijn.
Waaraan het wettelijk moet voldoen
De wettelijke definitie staat in het Spaanse Koninklijk Besluit 1345/2007, dat de Europese richtlijn omzet. Een generiek geneesmiddel moet aan drie voorwaarden voldoen:
| Eis | Wat het in de praktijk betekent |
|---|---|
| Dezelfde kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling aan werkzame stoffen | Hetzelfde molecuul en dezelfde hoeveelheid. Verschillende zouten, esters, isomeren of derivaten van een werkzame stof gelden als dezelfde werkzame stof |
| Dezelfde farmaceutische vorm | Met één uitzondering: bij vaste orale vormen met directe afgifte gelden capsule en tablet als uitwisselbaar |
| Aangetoonde bio-equivalentie | Via farmacokinetische studies naar de biologische beschikbaarheid ten opzichte van het referentiegeneesmiddel |
De letters EFG achter de naam staan voor “Equivalente Farmacéutico Genérico” en worden door het Spaanse geneesmiddelenagentschap (AEMPS) alleen toegekend aan geneesmiddelen die binnen die wettelijke definitie vallen. Het is geen commerciële versiering: het is een regelgevende kwalificatie.
Wat een bio-equivalentiestudie is
Hier zit de kern van de zaak. De studie wordt meestal gedaan bij gezonde vrijwilligers, met een eenmalige dosis en een cross-overopzet: iedere deelnemer neemt eerst de ene formulering, daarna volgt een uitwasperiode zodat het middel uit het lichaam verdwijnt, en vervolgens neemt die de andere. Zo is iedere vrijwilliger zijn eigen controle.
Uit de concentraties in het bloed worden drie parameters gemeten:
- AUC (oppervlakte onder de curve): hoeveel geneesmiddel er in totaal aankomt. Dit is de maat voor de opgenomen hoeveelheid.
- Cmax: de hoogste concentratie die wordt bereikt.
- tmax: hoe lang het duurt om die piek te bereiken.
Daarna wordt voor AUC en Cmax de verhouding generiek/referentie berekend. Om door het agentschap te worden geaccepteerd, moet het 90%-betrouwbaarheidsinterval van die verhouding volledig binnen de marge 80,00-125,00% vallen. De Europese richtlijn eist bovendien minimaal 12 evalueerbare deelnemers.
Dat het criterium het betrouwbaarheidsinterval is en niet het gemiddelde, is het deel dat in bijna elke discussie verloren gaat. Het is niet genoeg dat de gemiddelde uitkomst dicht bij 100% ligt: de volledige statistische onzekerheid moet binnen de marge passen. Een studie met weinig vrijwilligers of veel variatie geeft een breed interval dat buiten de marge valt, en dan wordt het generieke middel niet toegelaten. In de praktijk dwingt dit fabrikanten ervoor te zorgen dat het gemiddelde heel dicht bij 100% ligt, niet aan de randen.
De mythe van 80% tegenover 125%
Het argument dat het meest rondgaat, is dit: als het ene generieke middel op 80% kan zitten en een ander op 125%, kan er tussen twee generieke middelen een verschil van 45% zitten. De AEMPS heeft dat zelf schriftelijk weerlegd, en de reden is meetkundig.
Als het referentieproduct 100% is en het betrouwbaarheidsinterval van de verhouding binnen een marge van ±20% moet passen, ligt het referentieproduct nooit aan een uiterste: het ligt in het midden. Elk generiek middel wordt vergeleken met dezelfde centrale standaard, niet met het andere generieke middel. De twee theoretische uitersten optellen beschrijft een situatie die de statistische opzet zelf onmogelijk maakt.
Er is een tweede gegeven waar bijna niemand rekening mee houdt: de oorspronkelijke fabrikant wijzigt in de loop der jaren ook zijn formuleringen en productieprocessen, en om die wijzigingen te onderbouwen gebruikt hij precies dezelfde bio-equivalentiestudies en dezelfde marge. Het verschil is dat die wijzigingen niet worden aangekondigd en de verpakking niet verandert, dus niemand merkt ze op.
Wanneer de marge smaller wordt
De 80-125% geldt niet voor alles. Voor werkzame stoffen met een smalle therapeutische breedte, waarbij een klein verschil in concentratie wel klinische gevolgen heeft, maakt de Europese richtlijn het acceptatiecriterium voor de AUC strenger: 90,00-111,11%, en ook voor de Cmax als de piek belangrijk is voor de veiligheid of voor het bewaken van spiegels.
In Spanje gaat de voorzichtigheid nog verder en reikt die tot aan de toonbank. De Orden SCO/2874/2007 bepaalt welke geneesmiddelen bij de terhandstelling niet mogen worden vervangen zonder uitdrukkelijke toestemming van de voorschrijvende arts:
- Biologische geneesmiddelen: insulines, bloedproducten, vaccins en biotechnologische geneesmiddelen
- Werkzame stoffen met een smalle therapeutische breedte, behalve intraveneus: acenocoumarol, carbamazepine, ciclosporine, digoxine, metildigoxine, fenytoïne, flecaïnide, lithium, tacrolimus, theofylline, warfarine, levothyroxine, sirolimus en everolimus bij transplantatie
- Werkzame stoffen onder bijzonder medisch toezicht: systemisch isotretinoïne en acitretine, acetohydroxamzuur, thalidomide, clozapine, pergolide, cabergoline, vigabatrine en sertindol
- Geneesmiddelen voor de luchtwegen die worden geïnhaleerd
Gebruikt u een van deze middelen, dan mag de apotheker het merk niet op eigen initiatief vervangen, ook niet als er een goedkoper generiek middel bestaat. Dat is geen voorkeur van de professional: het is een wettelijke beperking.
Waarin ze wel verschillen
Ook dit is goed om te weten, want de echte verschillen bestaan en zijn legitiem:
- Hulpstoffen. Die kunnen anders zijn, soms omdat de hulpstof van het origineel gepatenteerd is. Het zijn altijd farmaceutische, beoordeelde stoffen, maar als er een voorzorg bij hoort (door intoleranties of allergieën), staat die waarschuwing verplicht op het etiket en in de bijsluiter. Hebt u ooit gereageerd op een bepaalde hulpstof, dan is dit het punt om op te letten bij een andere fabrikant.
- Uiterlijk en naam. Kleur, vorm, grootte van de tablet, breukgleuf, verpakking en naam kunnen verschillen. Niets daarvan beïnvloedt de werking van het middel, maar het kan wel verwarrend zijn voor wie zijn pil al jaren aan de vorm herkent.
- Indicaties. Heeft het origineel nog een gebruiksoctrooi op een bepaalde indicatie, dan mag die indicatie niet in de bijsluiter van het generieke middel staan, ook al is de werkzame stof dezelfde.
Wat niet verandert, zijn de kwaliteitsgaranties: dezelfde regels voor goede productiepraktijken, dezelfde volledige chemische en farmaceutische documentatie, dezelfde inspecties van de fabrieken en hetzelfde systeem van geneesmiddelenbewaking na het in de handel brengen.
Generiek is niet hetzelfde als biosimilar
Twee categorieën die vaak door elkaar worden gehaald. Een biosimilar is de niet-originele versie van een biologisch geneesmiddel (eiwitten die door levende organismen worden gemaakt), en valt juist niet onder de definitie van generiek omdat het productieproces niet toelaat het molecuul identiek na te maken. Het volgt een andere, strengere registratieroute. Een hybride geneesmiddel is weer iets anders: het steunt deels op de gegevens van het origineel en deels op nieuwe gegevens, bijvoorbeeld als de dosis of de toedieningsweg verandert.
Wanneer een arts raadplegen
Overleg met uw arts of apotheker als:
- U een allergische reactie of maag-darmklachten kreeg precies toen u van fabrikant wisselde, ook al is de werkzame stof dezelfde
- U acenocoumarol, levothyroxine, lithium, digoxine, een anti-epilepticum of een immunosuppressivum gebruikt en een andere doos hebt gekregen dan normaal
- U een inhalator gebruikt en een ander hulpmiddel krijgt aangeboden: de inhalatietechniek verschilt per hulpmiddel en dat verandert wel de dosis die in de longen komt
- U merkt dat uw aandoening minder goed onder controle is (bloeddruk, bloedsuiker, INR, aanvallen) op het moment dat u van geneesmiddel wisselde
- U twijfelt of twee verschillende dozen hetzelfde bevatten: neem ze mee naar de apotheek en vraag het, zo voorkomt u dat u per ongeluk dubbel neemt
Deze informatie is voorlichting en vervangt geen beoordeling door een zorgverlener. Geraadpleegde bronnen: AEMPS: regulering van generieke geneesmiddelen, bewijs en mythen (Inf Ter Sist Nac Salud 2010;34:71-82), AEMPS: vragen en antwoorden over Koninklijk Besluit 1345/2007, EMA: Guideline on the investigation of bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1), EMA: Questions and answers on generic medicines en BOE: Orden SCO/2874/2007, geconsolideerde tekst.